Ингибиторы моноаминоксидазы: механизм действия и применение¶

Ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО) — группа психотропных и лекарственных препаратов, которые блокируют активность фермента моноаминоксидазы (МАО), катализирующего окислительное дезаминирование биогенных аминов (серотонина, норадреналина, дофамина, тирамина). За счёт торможения распада этих нейромедиаторов ИМАО повышают их концентрацию в синаптической щели, что обусловливает их антидепрессивное и анксиолитическое действие. Препараты применяются в психиатрии и неврологии, однако их использование ограничено из-за риска серьёзных побочных эффектов и диетических ограничений.

¶Механизм действия

Моноаминоксидаза — митохондриальный фермент, присутствующий в нервной ткани, печени, кишечнике и других органах. Существуют две изоформы: МАО-А, которая преимущественно метаболизирует серотонин, норадреналин и адреналин, и МАО-Б, для которой основными субстратами являются дофамин и бензиламин. Тиамин и триптамин расщепляются обеими изоформами.

ИМАО необратимо (гидразиновые производные) или обратимо (моклобемид, пирлиндол) связываются с ферментом, предотвращая разрушение биогенных аминов. В результате в нейронах и синаптической щели накапливаются моноамины, что усиливает моноаминергическую нейропередачу. Наиболее клинически значимым является повышение уровня серотонина и норадреналина, что объясняет антидепрессивный эффект. Блокирование МАО-Б в меньшей степени влияет на настроение, но применяется в неврологии для защиты дофаминергических нейронов.

¶Классификация

ИМАО делят по двум критериям: по селективности (избирательности к изоформе) и по обратимости связывания.

¶По селективности

• Неселективные ИМАО — блокируют обе изоформы (МАО-А и МАО-Б). К ним относятся ниаламид, ипрониазид, фенелзин, транилципромин. Эти препараты обладают выраженным антидепрессивным действием, но дают наибольшее число побочных эффектов.
• Селективные ИМАО-А — действуют преимущественно на МАО-А (моклобемид, пирлиндол). Используются как антидепрессанты, реже вызывают гипертонические кризы.
• Селективные ИМАО-Б — избирательно ингибируют МАО-Б (селегилин, разагилин). Применяются в лечении болезни Паркинсона, так как замедляют распад дофамина.

¶По обратимости

• Необратимые ИМАО — образуют прочную ковалентную связь с ферментом; восстановление активности МАО происходит только после синтеза нового фермента (около двух недель). К этой группе относятся гидразиновые производные (ипрониазид, фенелзин) и транилципромин.
• Обратимые ИМАО — связываются с ферментом непрочно и легко вытесняются субстратами. К ним относятся моклобемид и пирлиндол. Обратимые препараты безопаснее, так как при избыточном поступлении тирамина фермент временно высвобождается и метаболизирует амин.

¶История

Первый ингибитор МАО — ипрониазид — был синтезирован в 1951 году как противотуберкулёзное средство. В 1952 году было замечено его психостимулирующее и эйфоризирующее действие, что привело к началу использования в психиатрии. В 1957 году ипрониазид официально признан первым антидепрессантом. В 1960-х годах из-за гепатотоксичности и гипертонических кризов («сырный синдром») интерес к ИМАО снизился, и они были вытеснены трициклическими антидепрессантами. Возрождение интереса произошло в 1980–1990-х годах с появлением обратимых и селективных препаратов (моклобемид, селегилин).

¶Применение

¶Психиатрия

ИМАО назначают при атипичной депрессии (с гиперсомнией, гиперфагией, повышенной тревожностью), резистентных депрессиях, паническом расстройстве, социофобии. Необратимые неселективные препараты (фенелзин, транилципромин) эффективны при депрессиях, устойчивых к другим группам антидепрессантов, но требуют строгого соблюдения диеты. Обратимые селективные ИМАО-А (моклобемид) переносятся лучше и не требуют жёстких ограничений по питанию.

¶Неврология

Селективные ингибиторы МАО-Б (селегилин, разагилин) применяются в терапии болезни Паркинсона — как в монотерапии на ранних стадиях, так и в комбинации с леводопой. Препараты замедляют деградацию дофамина в стриатуме, уменьшая моторные симптомы. Разагилин обладает также нейропротекторным потенциалом.

¶Побочные эффекты и ограничения

Основные риски связаны с необратимыми неселективными ИМАО:

• Гипертонический криз («сырный синдром») — возникает при употреблении продуктов, богатых тирамином (выдержанные сыры, копчёности, ферментированные продукты, красное вино, пиво, дрожжевые экстракты). На фоне блокады МАО тирамин не разрушается в кишечнике и печени, вызывает выброс норадреналина и резкий подъём артериального давления.
• Гепатотоксичность — особенно характерна для ипрониазида и ниаламида (гидразиновые производные).
• Серотониновый синдром — опасное состояние при сочетании ИМАО с другими серотонинергическими препаратами (СИОЗС, трициклические антидепрессанты, опиоиды). Требуется выдерживать «период вымывания» между курсами терапии.
• Ортостатическая гипотензия, отёки, бессонница, сексуальная дисфункция, увеличение массы тела.

Из-за этих рисков ИМАО считаются препаратами резерва и назначаются при неэффективности других антидепрессантов. Обратимые ИМАО-А (моклобемид) значительно безопаснее и не вызывают «сырного синдрома» при умеренном употреблении тирамина.

¶Интересные факты

• Гидразиновые ИМАО (ипрониазид, ниаламид) изначально разрабатывались как химиотерапевтические средства против туберкулёза.
• Селегилин в низких дозах (5–10 мг/сут) селективен к МАО-Б; при повышении дозы утрачивает селективность.
• В России зарегистрированы моклобемид (Аурорикс), пирлиндол, селегилин (Юмекс) и разагилин (Азилект); большинство необратимых ИМАО (фенелзин, транилципромин) на российском рынке отсутствуют.

¶Источники

• Машковский М. Д. Лекарственные средства. — 16-е изд. — М.: Новая волна, 2012.
• Катцунг Б. Г. Базисная и клиническая фармакология. — 2-е изд. — СПб.: Бином, 2008.
• Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России.
• Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics. — 13th ed. — McGraw-Hill, 2018.