Олапариб — противораковый препарат¶

Олапариб (лат. Olaparib) — противоопухолевое лекарственное средство из группы ингибиторов полимеразы PARP (поли(АДФ-рибоза)-полимеразы), применяемое для лечения злокачественных новообразований, ассоциированных с мутациями генов BRCA1 и BRCA2. Относится к так называемой таргетной (целевой) фармакотерапии. Торговые названия — «Линпарза» (Lynparza), «Олапариб-OBL». Препарат применяется преимущественно в онкологической практике и отпускается строго по рецепту.

¶Механизм действия

Олапариб обратимо связывается с каталитическим доменом ферментов PARP1, PARP2 и PARP3, блокируя их активность. PARP-ферменты участвуют в восстановлении одноцепочечных разрывов ДНК. Когда работа PARP подавлена, повреждения ДНК накапливаются и преобразуются в двойные разрывы при попытке клетки реплицировать ДНК.

Ключевой терапевтический эффект основан на явлении «синтетической летальности». В клетках с нормальными копиями генов BRCA1/BRCA2 двойные разрывы ДНК восстанавливаются через гомологичную рекомбинацию, и клетка выживает. В опухолевых клетках с мутацией BRCA этот механизм отсутствует, поэтому блокада PARP приводит к гибели именно опухолевых клеток, тогда как здоровые клетки с сохранной гомологичной рекомбинацией остаются относительно устойчивыми.

¶Показания

Согласно инструкции по медицинскому применению, олапариб показан в следующих случаях:

• Рак яичников, маточных труб или первичный рак брюшины — в качестве поддерживающей терапии у пациентов с рецидивом, чувствительных к платиносодержащим схемам, при наличии гомозиготной или гетерозиготной мутации BRCA1/BRCA2 (в том числе соматической).
• Рак молочной железы — при метастатическом гормонрецептор-положительном HER2-негативном раке молочной железы с мутацией BRCA у пациентов, получавших гормональную терапию.
• Рак поджелудочной железы — при метастатическом заболевании с мутацией BRCA1/BRCA2 в составе поддерживающей терапии после курса платиносодержащей химиотерапии.
• Рак предстательной железы — при метастатической кастрационно-резистентной форме с мутацией генов гомологичной рекомбинации (в том числе BRCA1, BRCA2, ATM).
• Рак молочной железы (адъювантная терапия) — у пациентов с ранним HER2-негативным раком, имеющих гериатрическую мутацию BRCA и высокий риск рецидива.

В Российской Федерации регистрация олапариба проведена в 2016 году. Препарат включён в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП) для обеспечения отдельных категорий пациентов.

¶Способ применения и дозы

Олапариб выпускается в форме таблеток для приёма внутрь (25 мг, 100 мг, 150 мг) и капсул (50 мг). Рекомендуемая доза для большинства показаний — 300 мг в сутки (по 150 мг дважды в день) либо 400 мг в сутки (по 200 мг дважды в день) в зависимости от лекарственной формы. Таблетки принимают независимо от приёма пищи, запивая водой. При развитии токсичности допускается снижение дозы до 250 мг, 200 мг или 150 мг в сутки; при тяжёлой непереносимости терапию приостанавливают.

Продолжительность лечения определяется врачом: при раке яичников терапия проводится до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

¶Побочные эффекты

Наиболее часто (более 10% пациентов) отмечаются:

• тошнота, рвота, диарея, снижение аппетита, боль в животе;
• утомляемость, астения;
• снижение уровня гемоглобина, нейтрофилов и тромбоцитов в крови;
• головная боль, головокружение;
• кашель, одышка;
• миалгии, артралгии;
• повышение уровня креатинина в сыворотке.

Серьёзные нежелательные реакции включают миелодисплазию и острый миелолейкоз (редко, но потенциально фатально), пневмонит, венозные тромбоэмболии. В период терапии требуется регулярный контроль картины крови (общий анализ крови с лейкоцитарной формулой и подсчётом тромбоцитов) — как правило, ежемесячно в первые 12 месяцев, далее — по показаниям.

¶Противопоказания и ограничения

• Повышенная чувствительность к олапарибу или вспомогательным компонентам препарата.
• Беременность и период грудного вскармливания (данные о безопасности отсутствуют; у животных отмечено эмбриотоксическое действие).
• Детский и подростковый возраст (эффективность и безопасность не изучены).
• Тяжёлая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 15 мл/мин) и тяжёлая печёночная недостаточность — с осторожностью и коррекцией дозы.

¶Лекарственные взаимодействия

Олапариб метаболизируется при участии изофермента CYP3A4. Следует избегать одновременного применения сильных индукторов CYP3A4 (рифампицин, карбамазепин, фенитоин, зверобой продырявленный) и по возможности сильных ингибиторов CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол, кларитромицин). Совместный приём с ингибиторами P-гликопротеина и BCRP (например, ингибиторами протонного насоса) может увеличивать концентрацию олапариба в плазме. Комбинация с другими противоопухолевыми средствами допускается только по схемам, обоснованным клиническими исследованиями.

¶Особые указания

Перед началом терапии рекомендуется подтверждение наличия мутации BRCA или дефекта гомологичной рекомбинации с помощью генетического тестирования (патогенность варианта должна быть классифицирована как патогенный или вероятно патогенный). Пациенткам репродуктивного возраста на время лечения и в течение 6 месяцев после последней дозы рекомендуется надёжная контрацепция.

Исторически олапариб стал первым ингибитором PARP, одобренным для клинического применения (Великобритания, 2014 год; США — декабрь 2014 года). Открытие принципа синтетической летальности с участием PARP и BRCA связано с работами британских учёных 2005 года, что стало одним из примеров успешной трансляции фундаментальных данных о репарации ДНК в онкологическую клинику.

Источники:

• Инструкция по медицинскому применению препарата Олапариб (Линпарза), утверждённая Минздравом РФ.
• Европейская инструкция EMA по медицинскому применению Lynparza (olaparib).
• FDA prescribing information: Lynparza (olaparib) tablets, AstraZeneca.
• Bryant H. E. et al. // Nature, 2005 — о синтетической летальности PARP и BRCA.
• Fong P. C. et al. // New England Journal of Medicine, 2009 — клинические исследования олапариба.