Синдром Кабуки

Синдром Кабуки (также известный как синдром Кабуки-мейкап, синдром Ниикавы-Куроки) — это редкое генетическое заболевание, характеризующееся множественными врождёнными пороками развития, характерными чертами лица (напоминающими грим актёров театра Кабуки), умственной отсталостью различной степени и задержкой роста. Заболевание относится к группе наследственных синдромов множественных пороков развития.

История

Синдром впервые описан в 1981 году японскими педиатрами Норио Ниикавой и Ёсикадзу Куроки. Они наблюдали группу пациентов со специфическими лицевыми чертами, напоминающими грим актёров традиционного японского театра Кабуки: длинные глазные щели, вывернутые нижние веки, дугообразные брови, широкий нос и выступающие уши. Первоначально синдром считался крайне редким и преимущественно японским, однако впоследствии был выявлен у представителей всех рас и этнических групп. Долгое время этиология заболевания оставалась неизвестной. В 2010 году две независимые группы исследователей (Ng et al. и Hoischen et al.) обнаружили, что основной причиной синдрома являются мутации в гене KMT2D (MLL2), кодирующем гистон-метилтрансферазу, участвующую в эпигенетической регуляции транскрипции. Позднее, в 2012 году, были выявлены мутации в гене KDM6A, также связанные с развитием синдрома.

Этиология и генетика

Синдром Кабуки является генетически гетерогенным заболеванием.

Основные гены

• KMT2D (MLL2) — ген, расположенный на длинном плече хромосомы 12 (12q13.12). Мутации в этом гене выявляются у 55–80 % пациентов. Наследование — аутосомно-доминантное. Большинство случаев являются de novo (новыми мутациями), не унаследованными от родителей.
• KDM6A — ген, расположенный на X-хромосоме (Xp11.3). Мутации в этом гене встречаются реже (5–10 % случаев). Наследование — X-сцепленное доминантное. У женщин, имеющих две X-хромосомы, мутация может проявляться в полной мере, у мужчин (с одной X-хромосомой) — также, но с возможной летальностью на ранних стадиях эмбриогенеза.

Оба гена кодируют белки, участвующие в модификации гистонов (метилирование и деметилирование), что влияет на структуру хроматина и экспрессию множества других генов в процессе развития. Нарушение этих эпигенетических механизмов приводит к широкому спектру клинических проявлений.

Тип наследования

В подавляющем большинстве случаев (около 95 %) синдром Кабуки возникает спорадически, как результат новой мутации. Риск повторения в семье, где уже есть ребёнок с синдромом, крайне низок (менее 1 %), если у родителей нет мозаицизма зародышевых клеток. При редких семейных формах (передающихся от больного родителя) риск для потомства составляет 50 % при аутосомно-доминантном типе.

Клинические проявления

Клиническая картина синдрома Кабуки варьирует от лёгких до тяжёлых форм. Основные проявления можно разделить на несколько групп.

Характерные черты лица (лицевой фенотип)

Наиболее узнаваемый признак, который дал название синдрому. К нему относятся:

• Длинные глазные щели (пальпебральные щели), часто с выворотом нижнего века (эктропион нижнего века).
• Дугообразные, широкие, часто «разлётные» брови, с редким волосяным покровом в латеральной части.
• Широкий, уплощённый кончик носа.
• Выступающие, оттопыренные ушные раковины.
• Микрогнатия (недоразвитие нижней челюсти).
• Высокое, «готическое» нёбо.
• Расщелина губы и/или нёба (встречается реже).

Скелетные аномалии

• Брахидактилия (укорочение пальцев кистей и стоп).
• Клиновидная деформация позвонков (особенно в шейном и грудном отделах).
• Сколиоз.
• Врождённый вывих бедра.
• Укорочение пятой пястной кости.
• Синдактилия (сращение пальцев, чаще II–III пальцев стоп).

Задержка психомоторного и речевого развития

• Умственная отсталость лёгкой или умеренной степени (IQ обычно в диапазоне 40–70).
• Задержка речевого развития: первые слова часто появляются после 2–3 лет.
• Нарушения координации движений, мышечная гипотония в раннем возрасте.
• Поведенческие особенности: гиперактивность, дефицит внимания, аутистические черты (стереотипии, трудности социального взаимодействия).

Врождённые пороки внутренних органов

• Сердечно-сосудистая система: дефекты межжелудочковой перегородки, дефекты межпредсердной перегородки, коарктация аорты, тетрада Фалло.
• Мочеполовая система: гидронефроз, удвоение почек, крипторхизм (неопущение яичек), гипоспадия.
• Желудочно-кишечный тракт: атрезия ануса, диафрагмальная грыжа, мальротация кишечника.
• Эндокринная система: задержка роста, дефицит гормона роста, преждевременное половое созревание (у девочек), гипотиреоз.

Другие проявления

• Склонность к частым инфекциям (отиты, пневмонии) из-за иммунодефицита (гипогаммаглобулинемия, снижение числа B-клеток).
• Судороги (фебрильные и афебрильные).
• Стоматологические аномалии: гиподонтия (отсутствие зубов), микродентия, неправильный прикус.
• Нарушения слуха (нейросенсорная тугоухость).
• Офтальмологические проблемы: косоглазие, амблиопия, катаракта.

Диагностика

Диагноз синдрома Кабуки устанавливается на основании клинических критериев, разработанных международным консорциумом (2018). Основные критерии включают:

1. Характерные черты лица (должны быть выражены в типичной степени).
2. Умственная отсталость или задержка развития.
3. Наличие как минимум одного из дополнительных признаков: скелетные аномалии, врождённые пороки сердца, почек, расщелина нёба, судороги, иммунодефицит.

Для подтверждения диагноза проводится молекулярно-генетическое тестирование — секвенирование генов KMT2D и KDM6A (панель генов или полное экзомное секвенирование). Дифференциальный диагноз проводится с другими синдромами множественных пороков развития: синдромом CHARGE, синдромом Смита-Лемли-Опица, синдромом Нунан, синдромом 22q11.2 делеции (синдром ДиДжорджи).

Лечение и прогноз

Специфического лечения синдрома Кабуки не существует. Терапия направлена на коррекцию симптомов и улучшение качества жизни. Она включает:

• Хирургическое лечение: коррекция врождённых пороков сердца, расщелины нёба, вывиха бедра, крипторхизма.
• Медикаментозная терапия: противосудорожные препараты (при эпилепсии), заместительная гормональная терапия (при дефиците гормона роста, гипотиреозе), иммуноглобулины (при иммунодефиците).
• Реабилитация: ранняя психолого-педагогическая помощь, логопедические занятия, физиотерапия, лечебная физкультура.
• Социальная адаптация: обучение в специализированных или инклюзивных школах, поддержка специалистов (дефектолог, психолог).

Прогноз зависит от тяжести пороков внутренних органов и степени умственной отсталости. При отсутствии критических пороков сердца и тяжёлого иммунодефицита продолжительность жизни может быть нормальной. Большинство пациентов достигают самостоятельности в быту, но нуждаются в постоянной поддержке в социальной и профессиональной сферах.

Эпидемиология

Точная распространённость синдрома Кабуки неизвестна. Оценки варьируют от 1:32 000 до 1:86 000 новорождённых. В Японии, где синдром был впервые описан, частота может быть несколько выше. Заболевание встречается у всех этнических групп, с небольшим преобладанием у лиц мужского пола (соотношение М:Ж около 1,2:1).

Интересные факты

• Название «Кабуки» не связано с каким-либо заболеванием актёров этого театра. Оно было выбрано из-за внешнего сходства пациентов с традиционным гримом (белое лицо, ярко очерченные брови и глаза).
• В 2019 году российскими учёными (ФГБНУ «Медико-генетический научный центр имени академика Н. П. Бочкова») была опубликована первая серия клинических наблюдений синдрома Кабуки у пациентов из России, подтвердившая генетическую гетерогенность заболевания.
• Из-за редкости синдрома многие врачи (особенно педиатры и неврологи) могут не распознать его, что приводит к задержке диагностики в среднем на 5–7 лет.

Источники

• Niikawa N, Kuroki Y, Kajii T, et al. Kabuki make-up (Niikawa-Kuroki) syndrome: a study of 62 patients. Am J Med Genet. 1988;31(3):565-589.
• Ng SB, Bigham AW, Buckingham KJ, et al. Exome sequencing identifies MLL2 mutations as a cause of Kabuki syndrome. Nat Genet. 2010;42(9):790-793.
• Hoischen A, van Bon BW, Gilissen C, et al. De novo mutations of SETBP1 cause Schinzel-Giedion syndrome. Nat Genet. 2010;42(6):483-485. (В статье также обсуждается роль экзомного секвенирования в диагностике синдрома Кабуки).
• Adam MP, Hudgins L, Carey JC, et al. Kabuki syndrome: international consensus diagnostic criteria. J Med Genet. 2019;56(2):89-95.
• Клинические рекомендации «Синдром Кабуки (синдром Ниикавы-Куроки)». Ассоциация медицинских генетиков России, 2021.
• ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. акад. Н. П. Бочкова». Клинический случай синдрома Кабуки у пациента из России. Медицинская генетика, 2019;18(6):45-52.