Синдром Нунан

Синдром Нунан (также известный как синдром Ульриха — Нунан) — это генетическое заболевание, относящееся к группе RAS-патий, характеризующееся специфическими чертами лица, врождёнными пороками сердца, низкорослостью и различными аномалиями скелета. Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу, однако примерно в 60% случаев возникает спорадически (de novo) в результате новых мутаций. Распространённость синдрома оценивается как 1 случай на 1000–2500 новорождённых, что делает его одним из наиболее частых нехромосомных синдромов, сопровождающихся врождёнными пороками сердца.

История

Впервые клиническая картина, напоминающая синдром Нунан, была описана в 1883 году немецким врачом Отто Ульрихом, который наблюдал пациентов с птеригиумом шеи (крыловидными складками) и низкорослостью. Однако систематическое описание заболевания как самостоятельной нозологической единицы принадлежит американскому педиатру-кардиологу Жаклин Нунан. В 1963 году она опубликовала наблюдения за 19 детьми, у которых, помимо типичных черт лица и низкого роста, часто встречались стеноз лёгочной артерии и другие пороки сердца. Первоначально синдром рассматривался как вариант синдрома Шерешевского — Тёрнера, поскольку у мальчиков с фенотипом, сходным с синдромом Тёрнера, не было хромосомных аномалий. В 1968 году Дж. Нунан и Д. Эльмке окончательно выделили заболевание в отдельную форму, а в 1971 году оно получило название «синдром Нунан».

Этиология и генетика

Синдром Нунан вызывается мутациями в генах, кодирующих белки сигнального пути RAS-MAPK (митоген-активируемая протеинкиназа). Этот путь регулирует клеточное деление, дифференцировку и апоптоз. Нарушение его работы приводит к аномальному развитию тканей и органов.

Основные гены, ассоциированные с синдромом Нунан

Мутации в гене PTPN11 являются наиболее частой причиной синдрома. В редких случаях (менее 1%) заболевание может быть вызвано мутациями в генах CBL, SHOC2, SPRED2 и других.

Клиническая картина

Клинические проявления синдрома Нунан крайне вариабельны — от лёгких форм, которые могут остаться недиагностированными, до тяжёлых, с множественными пороками развития. Основные группы симптомов включают:

Черепно-лицевые аномалии

• Гипертелоризм (широко расставленные глаза)
• Птоз (опущение верхнего века)
• Эпикантус (вертикальная складка у внутреннего угла глаза)
• Низко посаженные, повёрнутые назад ушные раковины с толстым завитком
• Короткая шея с крыловидными складками (pterygium colli)
• Высокое («готическое») нёбо
• Микрогнатия (недоразвитие нижней челюсти)
• Редко — заячья губа или расщелина нёба

Сердечно-сосудистые аномалии

Встречаются у 70–80% пациентов. Наиболее типичные:

• Стеноз клапана лёгочной артерии (диспластический клапан)
• Гипертрофическая кардиомиопатия (часто асимметричная)
• Дефект межпредсердной перегородки (вторичного типа)
• Дефект межжелудочковой перегородки
• Коарктация аорты
• Аномалии коронарных артерий

Скелетные аномалии

• Низкий рост (средний рост взрослых мужчин — около 162 см, женщин — 150 см)
• Деформация грудной клетки (килевидная или воронкообразная)
• Cubitus valgus (вальгусная деформация локтевых суставов)
• Сколиоз
• Клиновидные позвонки
• Синдактилия (сращение пальцев) или брахидактилия

Нарушения слуха и зрения

• Тугоухость (нейросенсорная или кондуктивная) — до 40% пациентов
• Нарушения рефракции (миопия, гиперметропия)
• Косоглазие
• Нистагм

Нарушения полового развития

• Крипторхизм (неопущение яичек) у мальчиков — до 80%
• Задержка полового развития у обоих полов
• Снижение фертильности (особенно у мужчин)

Неврологические и когнитивные нарушения

• Задержка психомоторного развития в раннем детстве
• Лёгкая или умеренная умственная отсталость (IQ в среднем 70–85) — примерно у 30% пациентов
• Специфические нарушения обучения (дислексия, дискалькулия)
• Дефицит внимания и гиперактивность
• Нарушения координации (диспраксия)

Другие проявления

• Лимфатический отёк (особенно на тыльной стороне стоп и кистей)
• Геморрагический диатез (склонность к кровотечениям, связанная с дефицитом факторов свёртывания, чаще всего фактора XI)
• Пищевая аллергия и непереносимость глютена (чаще, чем в популяции)
• Пигментные невусы и кератоз
• Аномалии почек (подковообразная почка, гидронефроз)

Диагностика

Диагноз ставится на основании клинических критериев, разработанных в 2010 году (критерии ван дер Бурга — ван дер Ховена). Ключевые признаки делятся на большие и малые. Для постановки диагноза необходимо наличие:

• 2 больших критериев или 1 большого + 2 малых (для характерных лицевых черт);
• 2 больших + 3 малых (для других систем).

Основные клинические критерии

Большие:

• Типичные черты лица (гипертелоризм, птоз, низко посаженные уши)
• Врождённый порок сердца (стеноз лёгочной артерии, ГКМП)
• Низкий рост (ниже 3-го перцентиля)
• Крыловидные складки шеи

Малые:

• Деформация грудной клетки
• Cubitus valgus
• Крипторхизм
• Задержка психомоторного развития
• Лимфатический отёк
• Геморрагический диатез

Лабораторная и инструментальная диагностика

• Молекулярно-генетическое тестирование (панель генов RAS-пути) — подтверждает диагноз в 70–80% случаев
• Эхокардиография (ЭхоКГ) — для выявления пороков сердца
• Электрокардиография (ЭКГ) — для оценки гипертрофии миокарда
• Аудиометрия — для оценки слуха
• Офтальмологическое обследование
• Коагулограмма — для оценки риска кровотечений
• УЗИ почек и мочевыводящих путей

Дифференциальная диагностика

Синдром Нунан необходимо отличать от:

• Синдрома Шерешевского — Тёрнера (кариотип 45,X)
• Синдрома Нунан с множественными лентиго (ранее — синдром LEOPARD)
• Синдрома Костелло
• Синдрома кардиофациально-кожного (CFC)
• Синдрома Уотсона
• Синдрома Нунан-подобного с мутациями в гене LZTR1

Лечение и ведение

Специфического лечения синдрома Нунан не существует. Терапия направлена на коррекцию симптомов и профилактику осложнений. Ведение пациентов требует мультидисциплинарного подхода.

Кардиологическая помощь

• Хирургическая коррекция пороков сердца (баллонная вальвулопластика при стенозе лёгочной артерии, резекция гипертрофированного миокарда при ГКМП)
• Медикаментозная терапия (бета-блокаторы, ингибиторы АПФ при сердечной недостаточности)
• Регулярное наблюдение кардиолога (каждые 6–12 месяцев)

Эндокринологическое лечение

• Терапия рекомбинантным гормоном роста (соматропин) — показана при низком росте (ниже 3-го перцентиля) и дефиците гормона роста. Улучшает конечный рост в среднем на 5–10 см
• Заместительная терапия половыми гормонами при задержке полового развития

Хирургическая коррекция

• Пластика крыловидных складок шеи
• Коррекция птоза век
• Ортопедические операции (при сколиозе, деформации грудной клетки)
• Орхидопексия при крипторхизме (до 2 лет)

Логопедическая и психологическая помощь

• Ранняя логопедическая коррекция (при задержке речи)
• Психологическая поддержка и социальная адаптация
• Специальные образовательные программы при когнитивных нарушениях

Другие аспекты

• Коагулологическое обследование перед любыми хирургическими вмешательствами
• Слухопротезирование при тугоухости
• Офтальмологическая коррекция
• Диетотерапия при целиакии (если подтверждена)

Прогноз

Прогноз зависит от тяжести сердечно-сосудистых аномалий. При лёгких формах пороков сердца и своевременной коррекции продолжительность жизни может не отличаться от популяционной. Тяжёлая гипертрофическая кардиомиопатия или сложные комбинированные пороки сердца могут значительно сокращать продолжительность жизни. Когнитивные нарушения обычно не прогрессируют, но требуют постоянной поддержки. Риск злокачественных новообразований (особенно лейкозов и нейробластом) у пациентов с синдромом Нунан несколько повышен, что требует онкологической настороженности.

Интересные факты

• Синдром Нунан является одной из наиболее частых причин врождённых пороков сердца у детей с нормальным кариотипом.
• У некоторых пациентов с синдромом Нунан наблюдается повышенная чувствительность к варфарину и другим антикоагулянтам из-за дефицита факторов свёртывания.
• В литературе описаны случаи семейного синдрома Нунан, когда заболевание передаётся от родителя к ребёнку с высокой пенетрантностью, но вариабельной экспрессивностью.
• Синдром Нунан и синдром Шерешевского — Тёрнера имеют сходные фенотипические черты (низкий рост, крыловидные складки шеи, отёки), но различную этиологию: при синдроме Тёрнера — хромосомная аномалия, при синдроме Нунан — мутации в RAS-генах.