ГАМК-ергические нейроны

ГАМК-ергические нейроны — это нервные клетки (нейроны), основным медиатором которых является гамма-аминомасляная кислота (ГАМК). ГАМК-ергические нейроны составляют основную тормозную систему центральной нервной системы (ЦНС) позвоночных, включая человека. Они выполняют ключевую роль в регуляции возбудимости нервной сети, формировании ритмов мозга, процессах обучения и памяти, а также в патогенезе ряда неврологических и психических расстройств.

История открытия и изучения

Гамма-аминомасляная кислота была впервые синтезирована в 1883 году, однако её роль в нервной системе оставалась неизвестной до середины XX века. В 1950 году ГАМК была обнаружена в мозге млекопитающих, а в 1957 году Эудженио Робертс и его коллеги показали, что это вещество оказывает тормозное действие на нейроны. В 1960-х годах были идентифицированы рецепторы ГАМК (ГАМКA и ГАМКB), а также ферменты её синтеза и деградации. В 1970-х годах была установлена роль ГАМК-ергической системы в действии бензодиазепинов и барбитуратов. В последующие десятилетия были открыты подтипы рецепторов, механизмы транспорта ГАМК и её роль в различных физиологических и патологических процессах.

Анатомия и распространение

ГАМК-ергические нейроны широко распространены в ЦНС. Они составляют примерно 20–30% всех нейронов коры больших полушарий, 30–40% нейронов стриатума (полосатого тела) и до 50% нейронов таламуса. В мозжечке ГАМК-ергическими являются клетки Пуркинье, а также корзинчатые и звёздчатые нейроны. В спинном мозге ГАМК-ергические вставочные нейроны участвуют в регуляции двигательных рефлексов.

Основные типы ГАМК-ергических нейронов в коре:

• Корзинчатые клетки — образуют синапсы на телах и проксимальных дендритах пирамидных нейронов.
• Канделябровые клетки — иннервируют аксонные холмики пирамидных нейронов, что позволяет эффективно контролировать генерацию потенциалов действия.
• Мартинотти-клетки — образуют синапсы на дистальных дендритах.
• Двойные букетные клетки — формируют синапсы на дендритах и сомах.

Биохимия и физиология

Синтез и метаболизм ГАМК

ГАМК синтезируется из глутамата под действием фермента глутаматдекарбоксилазы (GAD). Существует две изоформы GAD: GAD65 и GAD67. GAD67 отвечает за базальный уровень синтеза ГАМК, а GAD65 активируется при высокой нейрональной активности. После высвобождения в синаптическую щель ГАМК подвергается обратному захвату через ГАМК-транспортёры (GAT1, GAT2, GAT3) и расщепляется ферментом ГАМК-трансаминазой до янтарной кислоты, которая поступает в цикл трикарбоновых кислот.

Рецепторы ГАМК

ГАМК действует через два основных типа рецепторов:

1. ГАМКA-рецепторы — ионотропные рецепторы, представляющие собой пентамерные хлорные каналы. При связывании ГАМК канал открывается, и ионы хлора поступают внутрь клетки, вызывая гиперполяризацию мембраны и снижение возбудимости. ГАМКA-рецепторы являются мишенями для бензодиазепинов, барбитуратов, нейростероидов и этанола.
2. ГАМКB-рецепторы — метаботропные рецепторы, сопряжённые с G-белками. Их активация приводит к открытию калиевых каналов и закрытию кальциевых каналов, что также вызывает гиперполяризацию. ГАМКB-рецепторы участвуют в медленной синаптической передаче и пресинаптическом торможении.

Функции

Основная функция ГАМК-ергических нейронов — торможение активности других нейронов. Это достигается двумя механизмами:

• Постсинаптическое торможение — прямое снижение возбудимости постсинаптического нейрона.
• Пресинаптическое торможение — уменьшение высвобождения медиатора из пресинаптического окончания.

ГАМК-ергическая система играет ключевую роль в:

• Регуляции возбудимости нервной сети — предотвращает чрезмерную синхронизацию и эпилептиформную активность.
• Формировании ритмов мозга — например, гамма-ритм (30–100 Гц) и тета-ритм (4–8 Гц) зависят от активности ГАМК-ергических интернейронов.
• Обработке сенсорной информации — подавление нерелевантных сигналов.
• Обучении и памяти — участие в синаптической пластичности (например, в механизмах долговременной потенциации и депрессии).
• Регуляции двигательной активности — контроль тонуса мышц и координации движений.

Классификация

ГАМК-ергические нейроны классифицируют по нескольким признакам:

По морфологии

• Корзинчатые клетки — аксоны образуют корзинки вокруг тел нейронов.
• Канделябровые клетки — аксоны образуют вертикальные пучки, напоминающие канделябры.
• Мартинотти-клетки — аксоны направляются в верхние слои коры.
• Двойные букетные клетки — аксоны образуют пучки, направленные вверх и вниз.

По экспрессии белков

• Парвальбумин-позитивные — быстрые, высокочастотные интернейроны (например, корзинчатые и канделябровые клетки).
• Соматостатин-позитивные — медленные, низкочастотные интернейроны (например, Мартинотти-клетки).
• Вазоактивный интестинальный пептид (VIP)-позитивные — интернейроны, модулирующие активность других интернейронов.
• Кальретинин-позитивные — интернейроны с различными морфологическими и функциональными свойствами.

По типу синаптического контакта

• Перисоматические — образуют синапсы на теле нейрона.
• Дендритные — образуют синапсы на дендритах.
• Аксо-аксонные — образуют синапсы на аксонном холмике.

Роль в патологии

Нарушения в работе ГАМК-ергической системы связаны с развитием многих заболеваний:

• Эпилепсия — снижение активности ГАМК-ергических нейронов или их гибель ведёт к гипервозбудимости и судорожным припадкам.
• Тревожные расстройства — недостаточная активность ГАМК-ергической системы ассоциирована с повышенной тревожностью. Бензодиазепины, усиливающие действие ГАМК, используются как анксиолитики.
• Шизофрения — выявлено снижение экспрессии GAD67 и ГАМКA-рецепторов в префронтальной коре.
• Болезнь Паркинсона — нарушение ГАМК-ергической передачи в базальных ганглиях.
• Болезнь Хантингтона — гибель ГАМК-ергических нейронов в стриатуме.
• Аутизм — выявлены мутации в генах, кодирующих компоненты ГАМК-ергической системы.
• Нарушения сна — ГАМК-ергические нейроны участвуют в регуляции циклов сна и бодрствования.

Фармакология

ГАМК-ергическая система является мишенью для многих лекарственных препаратов и психоактивных веществ:

• Бензодиазепины (диазепам, лоразепам) — аллостерические модуляторы ГАМКA-рецепторов, усиливают действие ГАМК.
• Барбитураты (фенобарбитал) — усиливают действие ГАМК и в высоких дозах открывают хлорные каналы независимо от ГАМК.
• Баклофен — агонист ГАМКB-рецепторов, используется для лечения спастичности.
• Вальпроевая кислота — ингибитор ГАМК-трансаминазы, повышает уровень ГАМК.
• Тиагабин — ингибитор обратного захвата ГАМК.
• Пропофол — анестетик, действующий на ГАМКA-рецепторы.
• Этанол — усиливает действие ГАМК на ГАМКA-рецепторы.

Методы исследования

Для изучения ГАМК-ергических нейронов используются различные методы:

• Иммуногистохимия — выявление GAD, ГАМК, рецепторов и маркерных белков.
• Электрофизиология — регистрация постсинаптических потенциалов, вызванных ГАМК.
• Оптогенетика — управление активностью ГАМК-ергических нейронов с помощью светочувствительных белков.
• Хемогенетика — управление активностью нейронов с помощью дизайнерских рецепторов.
• Микроскопия — визуализация структуры и синаптических контактов.
• Методы визуализации мозга — ПЭТ, МРТ для изучения ГАМК-ергической системы in vivo.

Источники

• Purves D., Augustine G.J., Fitzpatrick D., et al. Neuroscience. 6th ed. — Sinauer Associates, 2018.
• Kandel E.R., Schwartz J.H., Jessell T.M., et al. Principles of Neural Science. 6th ed. — McGraw-Hill, 2021.
• Beaulieu C., Colonnier M. Number and size of GABAergic neurons in the visual cortex of the cat // Journal of Comparative Neurology. — 1985.
• Freund T.F., Buzsáki G. Interneurons of the hippocampus // Hippocampus. — 1996.
• Somogyi P., Klausberger T. Defined types of cortical interneurone structure and function // Trends in Neurosciences. — 2005.
• Olsen R.W., Sieghart W. International Union of Pharmacology. LXX. Subtypes of gamma-aminobutyric acid(A) receptors: classification on the basis of subunit composition, pharmacology, and function // Pharmacological Reviews. — 2008.
• Benes F.M., Berretta S. GABAergic interneurons: implications for understanding schizophrenia and bipolar disorder // Neuropsychopharmacology. — 2001.
• Treiman D.M. GABAergic mechanisms in epilepsy // Epilepsia. — 2001.
• Nutt D.J., Malizia A.L. New insights into the role of the GABA(A)-benzodiazepine receptor in psychiatric disorder // British Journal of Psychiatry. — 2001.