Синдром Корнелии де Ланге¶

Синдром Корнелии де Ланге (синдром Брахмана — де Ланге, синдром Амстердамского карлика) — это редкое генетическое заболевание, характеризующееся задержкой внутриутробного и постнатального развития, множественными врождёнными аномалиями, характерными чертами лица (дисморфией) и различной степенью интеллектуальной недостаточности. Заболевание относится к группе наследственных синдромов с множественными пороками развития.

¶История

Впервые характерные признаки синдрома были описаны в 1916 году немецким врачом Вильгельмом Брахманом. В 1933 году голландский педиатр Корнелия де Ланге, работавшая в Амстердаме, опубликовала подробное описание двух детей со сходными симптомами, включая задержку роста, умственную отсталость и специфическую внешность. В 1938 году она же описала третий случай. В честь неё синдром получил своё название. Долгое время синдром также называли «синдромом Амстердамского карлика» из-за характерного низкого роста пациентов и места первых описаний.

Этиология заболевания оставалась неизвестной до конца XX века. В 2004 году группа исследователей под руководством Яна Д. Крума (Jan D. Krumm) идентифицировала мутации в гене NIPBL как основную причину синдрома Корнелии де Ланге. Позднее были обнаружены мутации и в других генах, что подтвердило генетическую гетерогенность заболевания.

¶Этиология и генетика

Синдром Корнелии де Ланге вызывается мутациями в генах, кодирующих компоненты комплекса когезина — белкового комплекса, участвующего в регуляции структуры хроматина, репарации ДНК и экспрессии генов. Нарушение работы этого комплекса приводит к аномалиям развития на ранних стадиях эмбриогенеза.

Основные гены, мутации в которых вызывают синдром:

• NIPBL (Nipped-B-like protein) — наиболее частая причина (около 50–60% случаев). Мутации в этом гене обычно приводят к классической, более тяжёлой форме заболевания.
• SMC1A (Structural Maintenance of Chromosomes 1A) — около 5–10% случаев. Мутации чаще ассоциированы с более лёгким течением.
• SMC3 (Structural Maintenance of Chromosomes 3) — около 1–2% случаев.
• RAD21 — редкая причина (менее 1%).
• HDAC8 — редкая причина (менее 1%).

Мутации могут быть как наследуемыми (в основном по аутосомно-доминантному типу в случае гена NIPBL, но с низкой пенетрантностью), так и возникать de novo (впервые в семье). В большинстве случаев (около 99%) заболевание является спорадическим, то есть результатом новой мутации. Риск повторения в семье при наличии одного больного ребёнка низок, но возможен при мозаицизме у одного из родителей.

¶Клиническая картина

Клинические проявления синдрома Корнелии де Ланге варьируют от лёгких до тяжёлых форм. Основные симптомы можно разделить на несколько групп.

¶Характерные черты лица (дисморфия)

Лицо пациентов имеет специфические черты, которые часто позволяют заподозрить диагноз при рождении:

• Брови: густые, сросшиеся на переносице (синофриз).
• Ресницы: длинные, загнутые.
• Нос: короткий, с широкой переносицей и антимонголоидным разрезом глаз.
• Губы: тонкая верхняя губа, уголки рта опущены вниз («рот карпа»).
• Подбородок: маленький, скошенный (микрогнатия).
• Уши: низко посаженные, деформированные.

¶Задержка роста и развития

• Внутриутробная задержка роста: дети рождаются с низкой массой тела и длиной.
• Постнатальная задержка роста: низкий рост сохраняется в течение всей жизни (средний рост взрослых мужчин — около 150 см, женщин — около 140 см).
• Задержка психомоторного развития: отставание в развитии речи, моторики, социальных навыков.
• Интеллектуальная недостаточность: от лёгкой до глубокой умственной отсталости. У большинства пациентов IQ ниже 50.

¶Аномалии конечностей

• Микромедия: укорочение конечностей, особенно рук.
• Олигодактилия: отсутствие одного или нескольких пальцев на руках или ногах.
• Синдактилия: сращение пальцев.
• Клинодактилия: искривление пальцев.
• Аномалии кистей: характерная «обезьянья складка» на ладони.

¶Висцеральные аномалии

• Пороки сердца: дефект межжелудочковой перегородки, дефект межпредсердной перегородки, коарктация аорты и другие.
• Пороки желудочно-кишечного тракта: гастроэзофагеальный рефлюкс, пилоростеноз, диафрагмальная грыжа.
• Пороки почек: гидронефроз, подковообразная почка.
• Пороки половых органов: крипторхизм (неопущение яичек) у мальчиков, гипоплазия половых губ у девочек.

¶Другие проявления

• Неврологические нарушения: судороги (эпилепсия), гипотония (снижение мышечного тонуса), стереотипные движения (раскачивания, взмахи руками).
• Поведенческие особенности: аутистические черты, гиперактивность, агрессивность, склонность к самоповреждениям.
• Сенсорные нарушения: снижение слуха (кондуктивная или нейросенсорная тугоухость), нарушения зрения (миопия, астигматизм).
• Эндокринные нарушения: задержка полового созревания, гипотиреоз.
• Кожные проявления: гипертрихоз (избыточный рост волос на теле), мраморность кожи.

¶Диагностика

Диагноз синдрома Корнелии де Ланге устанавливается на основании клинической картины и подтверждается молекулярно-генетическим тестированием.

¶Клинические критерии

Основные диагностические критерии включают:

1. Характерные черты лица (синофриз, длинные ресницы, короткий нос, тонкая верхняя губа).
2. Задержка роста (внутриутробная и постнатальная).
3. Задержка психомоторного развития и интеллектуальная недостаточность.
4. Аномалии конечностей (микромедия, олигодактилия).

¶Молекулярно-генетическое тестирование

Золотым стандартом диагностики является секвенирование генов, ассоциированных с синдромом (NIPBL, SMC1A, SMC3, RAD21, HDAC8). Метод позволяет выявить мутации в 70–80% случаев. В остальных случаях причина может быть связана с мутациями в других, ещё не идентифицированных генах или с мозаицизмом.

¶Пренатальная диагностика

При подозрении на синдром (например, при выявлении на УЗИ задержки роста, пороков развития) возможно проведение инвазивной пренатальной диагностики (биопсия хориона, амниоцентез) с последующим генетическим анализом.

¶Лечение и прогноз

Специфического лечения синдрома Корнелии де Ланге не существует. Терапия направлена на коррекцию симптомов и улучшение качества жизни пациента.

¶Медицинское наблюдение и терапия

• Кардиологическое: наблюдение кардиолога, хирургическая коррекция пороков сердца при необходимости.
• Гастроэнтерологическое: лечение гастроэзофагеального рефлюкса, пилоростеноза.
• Неврологическое: противосудорожная терапия при эпилепсии.
• Эндокринологическое: коррекция гипотиреоза, задержки полового развития.
• Ортопедическое: коррекция аномалий конечностей.
• Сурдологическое и офтальмологическое: коррекция слуха и зрения.

¶Реабилитация и социальная адаптация

• Раннее вмешательство: программы физической, речевой и психологической реабилитации.
• Специальное образование: обучение в коррекционных школах или индивидуальные программы.
• Поведенческая терапия: работа с аутистическими чертами, агрессией, самоповреждениями.
• Социальная поддержка: помощь в интеграции в общество, трудоустройство (для лиц с лёгкими формами).

¶Прогноз

Прогноз зависит от тяжести клинических проявлений. При тяжёлых формах (множественные пороки развития, глубокая умственная отсталость) продолжительность жизни может быть снижена из-за осложнений (инфекции, сердечная недостаточность). При лёгких формах пациенты могут доживать до взрослого возраста, вести относительно самостоятельную жизнь при условии постоянной медицинской и социальной поддержки. Средняя продолжительность жизни при синдроме Корнелии де Ланге составляет около 40–50 лет, но многие пациенты живут дольше.

¶Эпидемиология

Синдром Корнелии де Ланге встречается с частотой примерно 1 случай на 10 000–30 000 новорождённых. Заболевание не имеет расовой или половой предрасположенности. В России, по оценкам экспертов, ежегодно рождается около 30–40 детей с этим синдромом.

¶Интересные факты

• Синдром Корнелии де Ланге является одним из наиболее изученных заболеваний, связанных с нарушением работы комплекса когезина. Исследования этого синдрома помогли понять механизмы регуляции экспрессии генов в эмбриогенезе.
• В 2016 году в России была создана первая общественная организация, объединяющая семьи, воспитывающие детей с синдромом Корнелии де Ланге — «Благотворительный фонд помощи детям с синдромом Корнелии де Ланге».
• Несмотря на характерные черты лица, диагноз часто ставится с опозданием, особенно при лёгких формах, из-за редкости заболевания и недостаточной осведомлённости врачей.

¶Источники

1. Krumm, J. D., et al. (2004). Mutations in NIPBL, encoding a component of the cohesin complex, cause Cornelia de Lange syndrome. Nature Genetics, 36(6), 636–641.
2. Deardorff, M. A., et al. (2007). Mutations in SMC1A cause a mild form of Cornelia de Lange syndrome. American Journal of Human Genetics, 80(3), 485–494.
3. Mannini, L., et al. (2013). Mutations in the cohesin complex genes SMC3 and RAD21 are associated with Cornelia de Lange syndrome. Human Molecular Genetics, 22(10), 2048–2056.
4. Jackson, L., et al. (1993). Cornelia de Lange syndrome: a clinical review. Journal of Medical Genetics, 30(1), 1–7.
5. Клинические рекомендации «Синдром Корнелии де Ланге» (Российская ассоциация медицинских генетиков, 2020).
6. Благотворительный фонд помощи детям с синдромом Корнелии де Ланге (Россия). Официальный сайт.