Синдром Шегрена

Синдром Шегрена — это системное аутоиммунное заболевание, характеризующееся хроническим воспалением и разрушением экзокринных желез, в первую очередь слюнных и слезных, что приводит к снижению их секреторной функции (сухой синдром). Заболевание относится к группе ревматических болезней, часто сочетается с другими системными поражениями соединительной ткани. Назван в честь шведского офтальмолога Хенрика Шегрена, впервые подробно описавшего его в 1933 году. Различают первичный синдром Шегрена (возникает как самостоятельное заболевание) и вторичный (развивается на фоне других аутоиммунных патологий, таких как ревматоидный артрит, системная красная волчанка или системная склеродермия).

История изучения

Первые описания симптомокомплекса, включающего сухость глаз и рта, встречаются в медицинской литературе ещё в XIX веке. В 1888 году немецкий хирург Теодор Лейбер описал случаи кератоконъюнктивита при ревматоидном артрите. В 1892 году польский врач Ян Микулич-Радецкий выделил синдром, названный его именем (синдром Микулича), который характеризуется увеличением слюнных и слезных желез, однако впоследствии было установлено, что он может быть проявлением различных заболеваний, включая лимфому и саркоидоз.

Основополагающий вклад в изучение болезни внёс Хенрик Шегрен, который в 1930-х годах систематизировал наблюдения за 19 женщинами с триадой симптомов: сухой кератоконъюнктивит, ксеростомия и ревматоидный артрит. В 1933 году он опубликовал диссертацию «О синдроме кератоконъюнктивита при хроническом полиартрите», где впервые описал заболевание как системное. В 1950-х годах были выявлены аутоиммунные механизмы патогенеза, а в 1960-х — обнаружены специфические антитела (анти-Ro/SS-A и анти-La/SS-B).

Этиология и патогенез

Точная причина развития синдрома Шегрена неизвестна. Считается, что заболевание возникает в результате сложного взаимодействия генетической предрасположенности, факторов окружающей среды и нарушений иммунной системы.

Генетические факторы

Установлена связь с определёнными аллелями генов главного комплекса гистосовместимости (HLA), в частности с HLA-DR3 и HLA-DQ2 у европеоидов. Эти гены участвуют в презентации антигенов Т-лимфоцитам, что может способствовать развитию аутоиммунного ответа.

Триггерные факторы

Предполагается, что пусковым механизмом может служить вирусная или бактериальная инфекция. Наиболее часто в качестве триггеров рассматриваются:

• Вирус Эпштейна — Барр (ВЭБ) — обнаруживается в биоптатах слюнных желез пациентов.
• Цитомегаловирус (ЦМВ).
• Вирус гепатита С (HCV) — у части пациентов с хроническим гепатитом С развивается синдром Шегрена.
• Ретровирусы (например, ВИЧ) — могут вызывать синдром, напоминающий болезнь Шегрена, но с иными иммунологическими характеристиками.

Аутоиммунный механизм

Ключевым звеном патогенеза является потеря толерантности иммунной системы к собственным антигенам. Происходит активация Т-лимфоцитов (особенно CD4+ Th1 и Th17) и В-лимфоцитов. В-клетки продуцируют аутоантитела, в том числе к рибонуклеопротеинам Ro/SS-A (52 кДа и 60 кДа) и La/SS-B (48 кДа). Эти антитела образуют иммунные комплексы, которые откладываются в тканях, вызывая воспаление. Воспалительный инфильтрат в слюнных и слезных железах состоит преимущественно из лимфоцитов, плазматических клеток и макрофагов, что приводит к деструкции железистой ткани и фиброзу.

Клиническая картина

Симптоматика синдрома Шегрена делится на железистые (экзокринопатии) и внежелезистые (системные) проявления.

Железистые проявления (сухой синдром)

• Ксерофтальмия (сухость глаз) — наиболее частый симптом. Пациенты жалуются на чувство песка или инородного тела в глазах, жжение, покраснение, светобоязнь, снижение остроты зрения. Снижается продукция слезной жидкости, что приводит к сухому кератоконъюнктивиту.
• Ксеростомия (сухость во рту) — ощущение сухости, затруднение при глотании сухой пищи, нарушение вкуса, частые кариес и стоматиты, трещины на губах и языке. Снижение слюноотделения может приводить к дисфагии.
• Сухость других слизистых оболочек — сухость носа (ринит, носовые кровотечения), сухость глотки (фарингит), сухость трахеи и бронхов (сухой кашель), сухость влагалища (диспареуния).
• Сухость кожи — ихтиозоподобные изменения, зуд, шелушение.

Внежелезистые (системные) проявления

• Суставной синдром — артралгии (боли в суставах) без выраженного воспаления, реже — неэрозивный артрит, напоминающий ревматоидный.
• Поражение кожи — васкулит (пурпура, крапивница), узловатая эритема, фотосенсибилизация.
• Поражение нервной системы — периферическая нейропатия (сенсорная или моторная), краниальные нейропатии (чаще — тройничного нерва), реже — поражение центральной нервной системы (менингоэнцефалит, миелит).
• Поражение почек — интерстициальный нефрит (наиболее частый вариант), реже — гломерулонефрит. Может проявляться гипокалиемией, почечным канальцевым ацидозом.
• Поражение лёгких — сухой плеврит, интерстициальное заболевание лёгких (лимфоцитарный интерстициальный пневмонит), лёгочный фиброз.
• Поражение желудочно-кишечного тракта — атрофический гастрит, панкреатит, гепатит.
• Гематологические нарушения — анемия, лейкопения, тромбоцитопения, повышение СОЭ.
• Лимфопролиферативные заболевания — у пациентов с синдромом Шегрена значительно повышен риск развития неходжкинских лимфом (особенно MALT-лимфом слюнных желез), а также макроглобулинемии Вальденстрема.

Диагностика

Диагноз устанавливается на основании клинических, лабораторных и инструментальных данных. В международной практике используются критерии Американского колледжа ревматологии (ACR) и Европейской лиги против ревматизма (EULAR), пересмотренные в 2016 году.

Основные диагностические критерии (по ACR/EULAR, 2016)

Для постановки диагноза необходимо наличие как минимум одного из объективных признаков сухости (положительная биопсия малых слюнных желез или положительный тест на антитела) и наличие симптомов сухости (по шкале ESSPRI — EULAR Sjögren’s Syndrome Patient Reported Index).

Лабораторные исследования

• Аутоантитела:
• Анти-Ro/SS-A (антитела к рибонуклеопротеину Ro) — наиболее специфичны, обнаруживаются у 60–70% пациентов.
• Анти-La/SS-B (антитела к рибонуклеопротеину La) — обнаруживаются у 30–50% пациентов, часто в сочетании с анти-Ro.
• Ревматоидный фактор (РФ) — положителен у 50–70% пациентов.
• Антинуклеарные антитела (АНА) — выявляются у 70–80% пациентов.
• Общий анализ крови — возможна анемия, лейкопения, тромбоцитопения.
• Биохимический анализ крови — повышение уровня гамма-глобулинов (поликлональная гипергаммаглобулинемия), повышение СОЭ.

Инструментальные методы

• Биопсия малых слюнных желез — «золотой стандарт» диагностики. Оценивается наличие лимфоцитарных инфильтратов (фокусов). Положительным считается результат при наличии ≥1 фокуса (скопления ≥50 лимфоцитов) на 4 мм² ткани.
• Сиалометрия — измерение скорости нестимулированного слюноотделения (менее 0,1 мл/мин считается патологией).
• Тест Ширмера — измерение слезопродукции с помощью полоски фильтровальной бумаги (менее 5 мм за 5 минут — патология).
• Окрашивание роговицы (флюоресцеин, лиссаминовый зелёный) — выявление кератоконъюнктивита.
• УЗИ слюнных желез — выявление структурных изменений (гипоэхогенные участки, кальцификаты).

Дифференциальная диагностика

Синдром Шегрена необходимо отличать от:

• Лекарственного сухого синдрома (антихолинергические препараты, антидепрессанты).
• Саркоидоза (синдром Микулича).
• ВИЧ-инфекции.
• Хронического гепатита С.
• Первичного билиарного цирроза.
• Системной красной волчанки.
• Ревматоидного артрита.

Лечение

Терапия синдрома Шегрена направлена на облегчение симптомов, замедление прогрессирования заболевания и лечение системных осложнений. Полное излечение невозможно.

Симптоматическая терапия сухого синдрома

• Увлажнение глаз: искусственные слезы (препараты гиалуроновой кислоты, карбомера), противовоспалительные капли (циклоспорин А, такролимус), при тяжёлом течении — пункция слёзных точек.
• Увлажнение полости рта: стимуляторы слюноотделения (пилокарпин, цевимелин), заменители слюны (спреи, гели), частое питьё воды, жевательная резинка без сахара.
• Увлажнение кожи: эмоленты (кремы с мочевиной, ланолином).
• Увлажнение слизистых оболочек: интраназальные спреи, вагинальные лубриканты.

Системная терапия

• При суставном синдроме: нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) — ибупрофен, диклофенак.
• При системных проявлениях (васкулит, поражение нервной системы, почек, лёгких):
• Глюкокортикостероиды (преднизолон) — в низких дозах при лёгком течении, в высоких — при тяжёлых системных поражениях.
• Иммуносупрессанты (метотрексат, азатиоприн, циклофосфамид, микофенолата мофетил) — при неэффективности глюкокортикоидов.
• Биологические агенты: ритуксимаб (моноклональные антитела к CD20 на В-лимфоцитах) — используется при рефрактерных формах, особенно при лимфопролиферативных осложнениях. Другие биопрепараты (белимумаб, абатацепт) находятся на стадии изучения.
• При лимфоме: химиотерапия по схемам, применяемым при неходжкинских лимфомах (например, CHOP).

Прогноз

Прогноз при синдроме Шегрена в целом благоприятный для жизни, но заболевание значительно снижает её качество из-за хронического сухого синдрома и системных проявлений. Основные риски:

• Развитие лимфомы (риск в 5–10 раз выше, чем в общей популяции).
• Поражение почек (почечная недостаточность).
• Поражение лёгких (лёгочная гипертензия, фиброз).
• Цереброваскулярные осложнения при васкулите.

При своевременной диагностике и адекватной терапии большинство пациентов сохраняют трудоспособность и ведут активный образ жизни, хотя и с ограничениями, связанными с сухостью слизистых.

Эпидемиология

Синдром Шегрена является одним из наиболее распространённых аутоиммунных ревматических заболеваний. По данным различных исследований, его распространённость составляет от 0,1% до 4,8% населения. Заболевание встречается преимущественно у женщин (соотношение женщин к мужчинам — 9:1). Пик заболеваемости приходится на возраст 40–60 лет, однако возможно развитие и в более молодом возрасте, включая детский.

Интересные факты

• Синдром Шегрена входит в группу «синдромов сухости» (sicca syndrome), куда также включают синдром Микулича и некоторые другие состояния.
• У пациентов с синдромом Шегрена часто наблюдается повышенная утомляемость, которая может быть одним из наиболее инвалидизирующих симптомов.
• Заболевание ассоциировано с повышенным риском развития сердечно-сосудистых заболеваний, что связано с хроническим системным воспалением.
• В 2020 году в России были утверждены клинические рекомендации по диагностике и лечению синдрома Шегрена (Минздрав РФ).

Источники

• Клинические рекомендации «Синдром Шегрена» (Россия, 2020, 2023).
• Учебник «Ревматология» под редакцией Е.Л. Насонова (2019).
• Shiboski C.H., Shiboski S.C., Seror R. et al. 2016 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism classification criteria for primary Sjögren’s syndrome // Annals of the Rheumatic Diseases. — 2017.
• Fox R.I. Sjögren’s syndrome // The Lancet. — 2005.
• Ramos-Casals M., Brito-Zerón P., Sisó-Almirall A. et al. Primary Sjögren syndrome // BMJ. — 2012.