Амитриптилин: описание, применение и механизм действия¶

Амитриптилин — это лекарственное средство из группы трициклических антидепрессантов (ТЦА), применяемое для лечения депрессии, тревожных расстройств, хронических болей и ряда других состояний. Препарат относится к классу неселективных ингибиторов обратного захвата моноаминов, что обусловливает его широкий, но не всегда специфический спектр фармакологической активности.

¶История

Амитриптилин был синтезирован в 1960 году в лаборатории американской фармацевтической компании Merck Sharp & Dohme группой исследователей под руководством Рональда Кунца. В 1961 году препарат был впервые представлен на рынке под торговым наименованием «Элавил». Он стал одним из первых трициклических антидепрессантов, появившихся после открытия имипрамина, и быстро завоевал популярность благодаря выраженному тимоаналептическому (антидепрессивному) и седативному действию.

На протяжении 1960–1980-х годов амитриптилин являлся «золотым стандартом» среди антидепрессантов, пока в 1990-е годы его не потеснили более безопасные селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС). Тем не менее препарат сохраняет клиническое значение и в XXI веке, особенно в области лечения хронических болевых синдромов и резистентных депрессий.

¶Химическая структура и свойства

Амитриптилин относится к трициклическим соединениям — его молекула состоит из центрального семичленного кольца, соединённого с двумя бензольными кольцами, и боковой алифатической аминогруппы. Химическое название — 3-(10,11-дигидро-5Н-дибензо[a,d]циклогептен-5-илиден)-N,N-диметилпропан-1-амин. Выпускается в виде гидрохлорида — белого кристаллического порошка, хорошо растворимого в воде и этаноле.

Препарат существует в виде рацемической смеси двух энантиомеров, каждый из которых обладает различной аффинностью к рецепторам. Молекулярная масса гидрохлорида амитриптилина составляет 313,86 г/моль.

¶Механизм действия

Основной механизм действия амитриптилина — блокада обратного захвата нейромедиаторов (норадреналина и серотонина) в пресинаптической мембране нейронов. Это приводит к накоплению моноаминов в синаптической щели и усилению передачи нервного импульса в центральной нервной системе.

Помимо этого, амитриптилин взаимодействует с большим числом других рецепторных систем, что объясняет его побочные эффекты и особенности применения:

• H1-гистаминовые рецепторы — блокада вызывает выраженное седативное действие;
• М1-холинорецепторы — блокада обусловливает антихолинергические эффекты (сухость во рту, запоры, задержка мочи, тахикардия);
• α1-адренорецепторы — блокада приводит к снижению артериального давления и ортостатической гипотензии;
• Натриевые каналы — ингибирование натриевых каналов обеспечивает мембраностабилизирующее действие, что делает препарат эффективным при невропатической боли.

¶Фармакокинетика

Амитриптилин хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, однако подвергается значительному эффекту «первого прохождения» через печень. Биодоступность составляет около 30–60 %. Максимальная концентрация в плазме достигается через 2–6 часов после приёма. Препарат метаболизируется в печени с образованием активного метаболита — нортриптилина, который также является антидепрессантом и вносит существенный вклад в терапевтический эффект.

Период полувыведения амитриптилина составляет 10–50 часов, у нортриптилина — 15–90 часов. Выведение осуществляется преимущественно почками в виде метаболитов. Препарат проникает через гематоэнцефалический барьер и выделяется с грудным молоком.

¶Показания к применению

Амитриптилин имеет широкий спектр клинического применения:

• Депрессивные расстройства — большие депрессивные эпизоды, депрессии с тревожным компонентом, эндогенные (психотические) депрессии;
• Тревожные расстройства — паническое расстройство, генерализованное тревожное расстройство (в составе комплексной терапии);
• Хронические болевые синдромы — невропатическая боль (диабетическая полинейропатия, постгерпетическая невралгия), фибромиалгия, головные боли напряжения;
• Профилактика мигрени — применяется в низких дозах для снижения частоты приступов;
• Функциональные расстройства ЖКТ — синдром раздражённого кишечника, функциональная диспепсия (вследствие влияния на висцеральную чувствительность);
• Расстройства сна — бессонница, связанная с депрессией или хронической болью;
• Энурез у детей — применяется в качестве терапии второй линии, хотя в последние десятилетия используется реже из-за появления других средств.

¶Дозирование и режим применения

Амитриптилин принимают внутрь, обычно в вечернее время, что связано с его седативным действием. Дозы подбираются индивидуально, начиная с низких (12,5–25 мг в сутки) с постепенным титрованием.

• При депрессии средняя терапевтическая доза составляет 75–150 мг в сутки, в тяжёлых случаях — до 300 мг;
• При хронической боли и профилактике мигрени используются низкие дозы — 10–50 мг в сутки;
• У пожилых пациентов рекомендуется снижение дозы в два раза из-за повышенной чувствительности к антихолинергическим эффектам;
• У детей препарат применяется с осторожностью, доза рассчитывается индивидуально.

Терапевтический эффект при депрессии развивается постепенно — обычно через 2–4 недели регулярного приёма. Анальгетическое действие при хронической боли может наступать быстрее — в течение 1–2 недель.

¶Противопоказания

Амитриптилин противопоказан при следующих состояниях:

• Инфаркт миокарда в анамнезе (в остром периоде);
• Тяжёлые нарушения проводимости сердца (блокады);
• Закрытоугольная глаукома;
• Гиперплазия предстательной железы с задержкой мочи;
• Одновременный приём ингибиторов МАО (требуется двухнедельный перерыв);
• Повышенная чувствительность к компонентам препарата.

¶Побочные эффекты

Амитриптилин характеризуется значительным количеством побочных явлений, что связано с его неселективным действием на различные рецепторы:

• Антихолинергические: сухость во рту, нечёткость зрения, запоры, задержка мочи, тахикардия;
• Со стороны ЦНС: сонливость, седация, головокружение, тремор, спутанность сознания (у пожилых), снижение судорожного порога;
• Сердечно-сосудистые: ортостатическая гипотензия, изменения на ЭКГ (удлинение интервала QT), аритмии;
• Метаболические: увеличение массы тела, гиперпролактинемия;
• Со стороны ЖКТ: тошнота, изменение вкуса.

Передозировка амитриптилина опасна и может привести к тяжёлым сердечно-сосудистым нарушениям, судорогам и коме. Терапевтический индекс препарата узок, что требует осторожности при назначении.

¶Особые указания

Препарат способен вызывать сонливость и снижение концентрации внимания, поэтому в период лечения следует избегать управления транспортными средствами и работы с опасными механизмами. Требуется осторожность при назначении пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями, эпилепсией, заболеваниями щитовидной железы.

Резкая отмена препарата после длительного применения может вызвать синдром отмены, проявляющийся тошнотой, головной болью, бессонницей и тревогой. Поэтому дозу снижают постепенно.

¶Значение в современной медицине

Несмотря на появление большого числа новых антидепрессантов с лучшей переносимостью, амитриптилин остаётся важным препаратом в клинической практике. Его уникальное сочетание антидепрессивного, седативного и анальгетического действия делает его незаменимым в лечении хронических болевых синдромов, особенно невропатической боли, где он признан препаратом первой линии согласно международным рекомендациям. В ряде стран амитриптилин входит в список жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов, что подчёркивает его непреходящее значение.