Болезнь Вильсона

Болезнь Вильсона (гепатолентикулярная дегенерация) — это редкое наследственное аутосомно-рецессивное заболевание, характеризующееся нарушением метаболизма меди, приводящим к её избыточному накоплению в органах и тканях, преимущественно в печени, головном мозге, роговице глаз и почках. Заболевание вызвано мутациями в гене ATP7B, который кодирует белок, участвующий в транспорте меди и её включении в церулоплазмин. Без своевременного лечения болезнь Вильсона прогрессирует и может привести к необратимым повреждениям печени, неврологическим нарушениям и смерти.

История

Впервые заболевание было описано в 1912 году британским неврологом Сэмюэлом Александром Кинниром Уилсоном (Samuel Alexander Kinnier Wilson), который опубликовал работу «Прогрессирующая лентикулярная дегенерация: семейное нервное заболевание, связанное с циррозом печени». В ней он подробно описал клиническую картину у 12 пациентов, отметив сочетание неврологических симптомов (тремор, дистония, дизартрия) и поражения печени. В 1921 году немецкий врач Ханс Кристиан Йоахим фон Халлерворден (Hans Christian Joachim von Hallervorden) впервые связал заболевание с накоплением меди в тканях. В 1950-х годах были разработаны первые методы лечения, основанные на применении хелатирующих агентов, таких как димеркапрол (БАЛ). В 1993 году был идентифицирован ген ATP7B, мутации в котором вызывают болезнь Вильсона.

Эпидемиология

Болезнь Вильсона встречается с частотой примерно 1 случай на 30 000–40 000 новорождённых в мире. Частота гетерозиготного носительства (носителей одной мутантной копии гена) составляет около 1 на 90 человек. Заболевание распространено во всех этнических группах, но несколько чаще встречается в популяциях с высоким уровнем кровного родства, например, в некоторых регионах Восточной Европы, Ближнего Востока и Индии. В России точные данные о распространённости отсутствуют, но предполагается, что она соответствует общемировым показателям.

Этиология и патогенез

Генетика

Болезнь Вильсона вызывается мутациями в гене ATP7B, расположенном на длинном плече 13-й хромосомы (13q14.3). Ген кодирует белок ATP7B — медь-транспортирующую АТФазу, которая экспрессируется преимущественно в гепатоцитах. Этот белок выполняет две ключевые функции:

• Включение меди в апопротеин церулоплазмина, образуя функциональный холоцерулоплазмин.
• Экскреция избытка меди в желчь.

На сегодняшний день описано более 800 мутаций в гене ATP7B, наиболее распространённой из которых является миссенс-мутация H1069Q (замена гистидина на глутамин в 1069-м положении), встречающаяся у 30–60% пациентов европейского происхождения. У пациентов из Восточной Азии чаще встречается мутация R778L.

Патогенез

При дефекте белка ATP7B нарушается как включение меди в церулоплазмин, так и её выведение с желчью. В результате:

• Снижается уровень холоцерулоплазмина в сыворотке крови (гипоцерулоплазминемия).
• Медь накапливается в гепатоцитах, вызывая их повреждение (стеатоз, некроз, фиброз, цирроз).
• При истощении депонирующей способности печени медь высвобождается в кровоток в свободной (не связанной с церулоплазмином) форме и откладывается в других органах: головном мозге (особенно в базальных ганглиях, таламусе, стволе мозга), роговице (кольца Кайзера — Флейшера), почках, костях, сердце.

Клиническая картина

Симптомы болезни Вильсона могут проявляться в любом возрасте, но чаще всего дебют приходится на период от 5 до 35 лет. Выделяют три основные формы: печёночную, неврологическую и смешанную. У детей чаще встречается печёночная форма, у взрослых — неврологическая.

Печёночная форма

Печень поражается первой у большинства пациентов. Симптомы могут варьировать от бессимптомного повышения уровня трансаминаз до фульминантной печёночной недостаточности. Типичные проявления:

• Астения, утомляемость.
• Гепатомегалия (увеличение печени).
• Желтуха.
• Асцит.
• Отеки.
• Варикозное расширение вен пищевода с риском кровотечения.
• Фульминантный гепатит (редко, но с высокой летальностью).

У части пациентов печёночная форма может протекать под маской аутоиммунного гепатита.

Неврологическая форма

Неврологические симптомы обусловлены поражением базальных ганглиев и других структур мозга. Они включают:

• Экстрапирамидные нарушения: тремор (часто асимметричный, «хлопающий»), дистония (непроизвольные сокращения мышц), хорея, атетоз.
• Дизартрия (нарушение речи).
• Дистония лицевой мускулатуры (фиксированная улыбка, гримасы).
• Нарушение походки (атаксия).
• Когнитивные нарушения: снижение памяти, внимания, замедление мышления.
• Психические расстройства: депрессия, тревога, психоз, изменения личности.

Офтальмологические проявления

Кольца Кайзера — Флейшера — это коричневато-зеленоватые отложения меди в десцеметовой оболочке роговицы. Они являются патогномоничным признаком болезни Вильсона, но могут отсутствовать у детей и при печёночной форме. Для их выявления требуется осмотр с помощью щелевой лампы (биомикроскопия).

Другие проявления

• Поражение почек: тубулопатия (протеинурия, глюкозурия, аминоацидурия), реже — нефролитиаз.
• Гемолитическая анемия (обусловлена токсическим действием свободной меди на эритроциты).
• Костно-суставные нарушения: остеопороз, артропатии, спонтанные переломы.
• Эндокринные нарушения: гипогонадизм, задержка полового развития, аменорея.

Диагностика

Диагноз устанавливается на основании клинической картины, лабораторных данных и молекулярно-генетического анализа.

Лабораторные методы

• Уровень церулоплазмина в сыворотке крови: снижен (< 20 мг/дл) у 80–95% пациентов. Однако нормальный уровень не исключает диагноз.
• Уровень меди в сыворотке крови: снижен общий уровень меди, но повышен уровень свободной (не связанной с церулоплазмином) меди.
• Суточная экскреция меди с мочой: повышена (> 100 мкг/сут) у большинства пациентов.
• Биопсия печени: определение концентрации меди в ткани печени (золотой стандарт). Концентрация > 250 мкг/г сухого веса подтверждает диагноз.

Инструментальные методы

• Биомикроскопия глаза: выявление колец Кайзера — Флейшера.
• Магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга: характерные изменения в базальных ганглиях (симптом «лица панды» или «глаза тигра»), таламусе, стволе мозга.

Молекулярно-генетический анализ

Секвенирование гена ATP7B позволяет выявить мутации. Этот метод является наиболее точным, особенно для подтверждения диагноза у бессимптомных родственников.

Скрининг

Всем сибсам (родным братьям и сёстрам) пациента с болезнью Вильсона рекомендуется проведение генетического тестирования и клинического обследования, так как риск наследования заболевания составляет 25%.

Лечение

Лечение болезни Вильсона должно быть пожизненным и направлено на удаление избытка меди из организма и предотвращение её повторного накопления.

Медикаментозная терапия

• Хелатирующие агенты:
• D-пеницилламин: препарат первого выбора, связывает медь и выводит её с мочой. Однако имеет значительные побочные эффекты (аллергические реакции, лейкопения, тромбоцитопения, аутоиммунные реакции).
• Триентин (триэтилентетрамин): альтернатива D-пеницилламину, менее токсичен, чаще используется при непереносимости или неэффективности первого.
• Препараты цинка (ацетат цинка, сульфат цинка): блокируют всасывание меди в кишечнике, стимулируя синтез металлотионеинов. Используются как поддерживающая терапия после достижения ремиссии или у бессимптомных пациентов.

Диета

Рекомендуется ограничение продуктов, богатых медью: печень, морепродукты (устрицы, креветки), орехи, шоколад, грибы, бобовые, цельнозерновые продукты. Воду рекомендуется фильтровать, если в ней повышено содержание меди.

Трансплантация печени

Трансплантация печени является методом выбора при фульминантной печёночной недостаточности или при декомпенсированном циррозе, не поддающемся медикаментозной терапии. После трансплантации метаболизм меди нормализуется, так как донорская печень содержит функциональный белок ATP7B.

Прогноз

При своевременной диагностике и адекватном лечении прогноз благоприятный. У большинства пациентов удаётся добиться ремиссии, предотвратить прогрессирование поражения печени и неврологических симптомов. Без лечения болезнь Вильсона неуклонно прогрессирует и приводит к смерти от печёночной недостаточности или тяжёлых неврологических осложнений в течение 5–10 лет от момента появления симптомов.

Интересные факты

• Болезнь Вильсона является одним из немногих наследственных заболеваний, для которых существует эффективное патогенетическое лечение.
• Кольца Кайзера — Флейшера названы в честь немецких офтальмологов Бернхарда Кайзера (Bernhard Kaiser) и Бруно Флейшера (Bruno Fleischer), впервые описавших их в 1902–1903 годах.
• В 2019 году в России была зарегистрирована первая отечественная разработка для лечения болезни Вильсона — препарат «Триентин» (триэтилентетрамин).

Источники

• Wilson S.A.K. Progressive lenticular degeneration: a familial nervous disease associated with cirrhosis of the liver. Brain, 1912.
• Ferenci P. et al. Diagnosis and management of Wilson's disease: clinical practice guidelines. Journal of Hepatology, 2012.
• European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: Wilson's disease. Journal of Hepatology, 2012.
• Schilsky M.L. et al. Wilson disease: diagnosis and treatment. Hepatology, 2008.
• Клинические рекомендации Минздрава РФ «Болезнь Вильсона (гепатолентикулярная дегенерация)», 2020.