Делеция 22q11.2

Делеция 22q11.2 — это хромосомная аномалия, характеризующаяся утратой участка длинного плеча 22-й хромосомы (в локусе q11.2), которая приводит к множественным порокам развития и является одной из наиболее распространённых микроделеционных синдромов у человека. Данная генетическая перестройка является причиной синдрома ДиДжорджи (velocardiofacial syndrome) и ряда других клинических состояний, объединяемых в спектр 22q11.2-делеционного синдрома.

История

Первые описания клинических проявлений, связанных с делецией 22q11.2, появились в середине XX века. В 1955 году итальянский педиатр Антонио ДиДжорджи (Angelo DiGeorge) описал группу детей с врождённым отсутствием тимуса и паращитовидных желез, что позже было названо синдромом ДиДжорджи. В 1968 году американский врач Роберт Шпринтцен (Robert Shprintzen) независимо описал синдром, включающий расщелину нёба, сердечные аномалии и характерные черты лица, который получил название велокардиофациального синдрома (VCFS).

В 1981 году было установлено, что оба синдрома имеют общую генетическую причину — делецию в хромосоме 22q11.2. С развитием методов молекулярной цитогенетики, особенно FISH (флуоресцентная гибридизация in situ) в 1990-х годах, диагноз стал подтверждаться лабораторно. В 1992 году была идентифицирована критическая область делеции (DiGeorge critical region, DGCR), содержащая около 30–40 генов. С тех пор делеция 22q11.2 считается наиболее частой микроделецией у человека, встречающейся с частотой 1 на 2000–4000 новорождённых.

Генетика и механизм

Структура делеции

Делеция 22q11.2 возникает в результате неравного кроссинговера (рекомбинации) между низкокопийными повторами (LCR — low copy repeats), расположенными в этом регионе. Выделяют несколько типов делеций, различающихся по размеру:

• Типичная делеция (около 3 Мб) — наиболее частый вариант, встречается в 85–90% случаев. Затрагивает область между LCR-A и LCR-D.
• Меньшие делеции (1,5 Мб, 1,2 Мб и др.) — возникают между другими парами LCR (например, LCR-A и LCR-B) и встречаются реже.
• Атипичные делеции — редкие варианты, выходящие за пределы основных LCR.

Гены, вовлечённые в патогенез

Критическая область делеции содержит около 30–40 генов, из которых наиболее изучены:

• TBX1 (T-box transcription factor 1) — ключевой ген, ответственный за развитие структур, происходящих из третьего и четвёртого жаберных дуг (тимус, паращитовидные железы, сердце, лицевой скелет). Гетерозиготная делеция TBX1 приводит к основным проявлениям синдрома.
• COMT (катехол-О-метилтрансфераза) — ген, участвующий в метаболизме дофамина; его делеция связана с повышенным риском психических расстройств, включая шизофрению.
• DGCR8 (DiGeorge syndrome critical region 8) — ген, участвующий в процессинге микроРНК; его делеция может влиять на нейрональное развитие.
• HIRA, UFD1L, CDC45L и другие гены, вовлечённые в эмбриогенез и клеточный цикл.

Наследование

В большинстве случаев (около 90%) делеция возникает de novo (впервые) в гамете одного из родителей. Примерно в 10% случаев делеция наследуется от одного из родителей, который может иметь лёгкие или субклинические проявления синдрома. Риск передачи потомству от носителя делеции составляет 50% (аутосомно-доминантный тип наследования).

Клинические проявления

Спектр 22q11.2-делеционного синдрома чрезвычайно вариабелен: от лёгких, почти незаметных симптомов до тяжёлых, угрожающих жизни состояний. Основные клинические проявления можно разделить на несколько групп.

Сердечно-сосудистые аномалии

Врождённые пороки сердца встречаются у 70–80% пациентов. Наиболее частые:

• Тетрада Фалло (самый распространённый порок при делеции 22q11.2).
• Дефект межжелудочковой перегородки.
• Дефект межпредсердной перегородки.
• Аномалии дуги аорты (правая дуга аорты, перерыв дуги аорты типа B).
• Общий артериальный ствол.

Иммунные нарушения

Из-за гипоплазии или аплазии тимуса развивается дефицит Т-клеточного иммунитета. У большинства пациентов наблюдается лёгкая или умеренная Т-клеточная лимфопения, что повышает риск инфекций, особенно вирусных и грибковых. В тяжёлых случаях (полная аплазия тимуса) развивается тяжёлый комбинированный иммунодефицит (SCID), требующий трансплантации тимуса или гемопоэтических стволовых клеток.

Гипокальциемия и эндокринные нарушения

Гипоплазия или аплазия паращитовидных желез приводит к гипопаратиреозу, проявляющемуся гипокальциемией (низким уровнем кальция в крови). Это может вызывать тетанию, судороги, особенно в неонатальном периоде. У 50–60% пациентов в течение жизни развивается гипокальциемия, требующая коррекции препаратами кальция и витамином D.

Черепно-лицевые аномалии

Характерные черты лица включают:

• Удлинённое лицо.
• Широко расставленные глаза (гипертелоризм).
• Узкие глазные щели.
• Маленькие, низко посаженные уши с толстыми мочками.
• Уплощённая переносица.
• Маленький рот (микростомия).
• Расщелина нёба (нёбная щель) или подслизистая расщелина — встречается у 70–80% пациентов.

Неврологические и психические расстройства

• Задержка психомоторного развития и когнитивные нарушения (IQ часто ниже среднего, в диапазоне 70–85).
• Трудности в обучении, особенно в области математики и пространственного мышления.
• Повышенный риск психических расстройств, включая:
• Шизофрению (риск развития в 20–30 раз выше, чем в общей популяции).
• Депрессию и тревожные расстройства.
• Расстройства аутистического спектра (встречаются у 15–20% пациентов).
• Судорожные расстройства (как вследствие гипокальциемии, так и идиопатические).

Другие проявления

• Нарушения слуха (кондуктивная тугоухость из-за частых средних отитов).
• Нарушения зрения (косоглазие, рефракционные аномалии).
• Заболевания желудочно-кишечного тракта (гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, запоры).
• Аномалии почек и мочевыводящих путей (агенезия, гипоплазия, гидронефроз).
• Скелетные аномалии (сколиоз, клинодактилия, полидактилия).

Диагностика

Клиническая диагностика

Подозрение на делецию 22q11.2 возникает при наличии характерных клинических признаков: врождённого порока сердца (особенно тетрады Фалло или перерыва дуги аорты), гипокальциемии, иммунодефицита, расщелины нёба и характерных черт лица. Однако из-за вариабельности симптомов диагноз часто ставится с задержкой.

Молекулярно-генетические методы

• FISH (флуоресцентная гибридизация in situ) — исторически первый метод, позволяющий визуализировать делецию в метафазных хромосомах. Чувствительность высока, но метод не выявляет атипичные делеции.
• Хромосомный микроматричный анализ (CMA) — современный метод выбора, позволяющий обнаружить делеции любого размера, включая атипичные, а также другие хромосомные аномалии. Чувствительность и специфичность близки к 100%.
• Секвенирование нового поколения (NGS) — может использоваться для подтверждения делеции и выявления точных границ, а также для скрининга других генов.
• MLPA (мультиплексная лигазная реакция амплификации проб) — метод, позволяющий количественно определить копийность генов в критической области.

Пренатальная диагностика

Делеция 22q11.2 может быть выявлена пренатально при помощи инвазивных методов (амниоцентез, биопсия хориона) с последующим CMA или FISH. Скрининг показан при выявлении на УЗИ пороков сердца, особенно тетрады Фалло, или других аномалий, характерных для синдрома.

Лечение и ведение

Специфического лечения делеции 22q11.2 не существует. Терапия направлена на коррекцию отдельных проявлений и требует мультидисциплинарного подхода.

Хирургическое лечение

• Коррекция врождённых пороков сердца (часто в раннем возрасте).
• Пластика нёба при расщелине (в возрасте 12–18 месяцев).
• Коррекция других аномалий (почек, скелета) по показаниям.

Медикаментозная терапия

• Препараты кальция и витамина D для коррекции гипокальциемии.
• Иммуноглобулинотерапия при тяжёлом иммунодефиците.
• Антибиотики и противогрибковые препараты для лечения инфекций.
• Психотропные препараты (антидепрессанты, антипсихотики) при психических расстройствах.

Реабилитация и наблюдение

• Регулярное наблюдение кардиолога, эндокринолога, иммунолога, логопеда, психолога.
• Логопедическая коррекция (при нарушениях речи и глотания).
• Психолого-педагогическая поддержка (индивидуальные программы обучения).
• Скрининг на шизофрению и другие психические расстройства в подростковом и взрослом возрасте.

Прогноз

Прогноз зависит от тяжести клинических проявлений, особенно от наличия и степени сердечных аномалий и иммунодефицита. При своевременной коррекции пороков сердца и адекватной терапии гипокальциемии большинство пациентов доживают до взрослого возраста. Однако когнитивные нарушения и психические расстройства могут существенно влиять на качество жизни. Средняя продолжительность жизни несколько снижена, главным образом из-за сердечно-сосудистых осложнений и инфекций.

Эпидемиология

Делеция 22q11.2 встречается с частотой примерно 1 на 2000–4000 живорождённых, что делает её самой распространённой микроделецией у человека. Она одинаково часто встречается у лиц обоего пола и во всех этнических группах. Синдром является второй по частоте генетической причиной врождённых пороков сердца после синдрома Дауна.

Источники

• McDonald-McGinn DM, Sullivan KE, Marino B, et al. 22q11.2 deletion syndrome. Nat Rev Dis Primers. 2015;1:15071.
• Burn J, Goodship J. 22q11.2 deletion syndrome: a review. J Med Genet. 1996;33(10):841-847.
• Shprintzen RJ. Velocardiofacial syndrome and DiGeorge sequence. J Med Genet. 1994;31(6):423-427.
• Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) — #188400 (DiGeorge syndrome).
• Клинические рекомендации по ведению пациентов с делецией 22q11.2 (Министерство здравоохранения РФ, 2020).