Синдром Антли-Бикслера¶

Синдром Антли-Бикслера (также известный как синдром Антли-Бикслера, или синдром «заячьей губы и волчьей пасти» с микроцефалией) — это редкое наследственное заболевание, характеризующееся сочетанием микроцефалии (аномально малого размера головы и головного мозга), расщелины губы и/или нёба («заячья губа» и «волчья пасть»), а также различных аномалий развития скелета и внутренних органов. Заболевание относится к группе первичных микроцефалий с множественными врождёнными пороками развития. Впервые описано в 1967 году американскими врачами Робертом Антли и Дэвидом Бикслером.

¶Этиология и генетика

Синдром Антли-Бикслера наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Это означает, что для проявления заболевания ребёнок должен унаследовать мутантную копию гена от обоих родителей. Генетическая природа синдрома долгое время оставалась неясной, однако в 2010-х годах были идентифицированы мутации в гене SLC25A24, расположенном на длинном плече хромосомы 1 (1p13.2). Этот ген кодирует митохондриальный транспортер, участвующий в переносе аминокислот и других метаболитов через внутреннюю мембрану митохондрий. Нарушение его функции приводит к энергетическому дефициту в клетках, особенно в активно делящихся тканях нервной системы и черепно-лицевой области, что и объясняет характерные пороки развития.

Известны также случаи, связанные с мутациями в других генах, что указывает на генетическую гетерогенность синдрома. Однако большинство описанных случаев ассоциированы именно с мутациями в SLC25A24. Заболевание встречается крайне редко: точная частота не установлена, но в медицинской литературе описано не более нескольких десятков случаев.

¶Клиническая картина

Синдром Антли-Бикслера проявляется с рождения и характеризуется комплексом аномалий, затрагивающих несколько систем органов.

¶Черепно-лицевые аномалии

Микроцефалия: уменьшение окружности головы, часто с уплощением лобных и затылочных костей.
Расщелина губы и/или нёба: может быть односторонней или двусторонней, полной или частичной.
Гипертелоризм: увеличенное расстояние между глазами.
Эпикантус: вертикальная складка кожи у внутреннего угла глаза.
Микрогнатия: недоразвитие нижней челюсти.
Низко посаженные уши с аномальной формой ушных раковин.
Короткая шея с избыточными кожными складками.

¶Скелетные аномалии

Синдактилия: сращение пальцев кистей и/или стоп (чаще всего II–III пальцев).
Клинодактилия: искривление пальцев.
Врождённый вывих бедра или дисплазия тазобедренных суставов.
Кифосколиоз: искривление позвоночника.
Деформации грудной клетки (воронкообразная или килевидная).

¶Неврологические нарушения

Умственная отсталость различной степени тяжести (от лёгкой до глубокой).
Задержка психомоторного развития: дети поздно начинают держать голову, сидеть, ходить.
Судороги (эпилептические припадки) встречаются примерно у половины пациентов.
Нарушения тонуса мышц (гипотония или спастичность).

¶Другие проявления

Врождённые пороки сердца (дефект межжелудочковой перегородки, открытый артериальный проток, коарктация аорты).
Аномалии почек (подковообразная почка, гидронефроз).
Гипогонадизм (недоразвитие половых органов) у мальчиков.
Нарушения зрения (косоглазие, катаракта, атрофия зрительного нерва).
Нарушения слуха (нейросенсорная тугоухость).

¶Диагностика

Диагноз синдрома Антли-Бикслера устанавливается на основании клинической картины и подтверждается молекулярно-генетическим тестированием. Основные методы диагностики:

Пренатальная диагностика: УЗИ плода может выявить микроцефалию, расщелину лица, скелетные аномалии уже во втором триместре беременности. При подозрении на синдром проводится амниоцентез или биопсия хориона для генетического анализа.
Постнатальная диагностика: осмотр неонатолога, генетика, невролога, ортопеда. Проводятся:

МРТ или КТ головного мозга (для оценки структуры мозга, выявления гипоплазии мозолистого тела, атрофии коры).
Эхокардиография (для выявления пороков сердца).
УЗИ органов брюшной полости и почек.
Электроэнцефалография (при судорогах).
Рентгенография скелета.

Молекулярно-генетическое тестирование: секвенирование гена SLC25A24 (или панели генов, ассоциированных с микроцефалией) является золотым стандартом для подтверждения диагноза.

Дифференциальный диагноз проводится с другими синдромами, включающими микроцефалию и расщелины лица: синдромом Секкеля, синдромом Миллера-Дикера, синдромом Смита-Лемли-Опица, а также с изолированными формами расщелины губы и нёба.

¶Лечение и прогноз

Специфического лечения синдрома Антли-Бикслера не существует. Терапия направлена на коррекцию отдельных симптомов и улучшение качества жизни пациента. Она требует мультидисциплинарного подхода с участием:

Челюстно-лицевых хирургов: пластика расщелины губы (обычно в возрасте 3–6 месяцев) и нёба (в 12–18 месяцев).
Нейрохирургов: при необходимости — коррекция краниосиностоза (преждевременного сращения швов черепа).
Ортопедов: лечение дисплазии тазобедренных суставов, сколиоза, синдактилии.
Неврологов: противосудорожная терапия (вальпроаты, леветирацетам), коррекция мышечного тонуса.
Кардиологов: хирургическое лечение пороков сердца.
Логопедов и дефектологов: коррекция речи, обучение.
Сурдологов и офтальмологов: коррекция слуха и зрения.

Прогноз для жизни и развития зависит от тяжести пороков внутренних органов и степени поражения головного мозга. При тяжёлых пороках сердца или некупируемой эпилепсии смерть может наступить в раннем детском возрасте. В более лёгких случаях пациенты доживают до взрослого возраста, но, как правило, имеют глубокую умственную отсталость и нуждаются в постоянном уходе. Социальная адаптация возможна только при минимальных неврологических нарушениях.

¶Эпидемиология

Синдром Антли-Бикслера является чрезвычайно редким заболеванием. По состоянию на 2024 год в мировой медицинской литературе описано менее 100 случаев. Точная распространённость не установлена. Заболевание встречается у представителей всех рас, однако описано несколько семей с повторными случаями, что подтверждает аутосомно-рецессивный тип наследования. В России зарегистрированы единичные клинические наблюдения.

¶История изучения

Впервые синдром описан в 1967 году американскими педиатрами Робертом Антли (Robert M. Antley) и Дэвидом Бикслером (David Bixler) на примере двух братьев и сестры с характерным сочетанием микроцефалии, расщелины лица и скелетных аномалий. В последующие десятилетия публиковались отдельные клинические случаи, однако долгое время генетическая причина оставалась неизвестной. В 2012 году группа исследователей под руководством Р. Хеннекама (R. Hennekam) идентифицировала мутации в гене SLC25A24 у четырёх пациентов с этим синдромом, что позволило окончательно подтвердить его нозологическую самостоятельность.

¶Источники

Antley R.M., Bixler D. «A new syndrome of microcephaly, cleft palate, and skeletal anomalies». American Journal of Diseases of Children, 1967, 113(3): 333–338.
Hennekam R.C.M., et al. «Mutations in SLC25A24 cause a syndrome of microcephaly, cleft palate, and skeletal anomalies». American Journal of Human Genetics, 2012, 91(5): 889–896.
Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). Entry #201020 — Antley-Bixler syndrome.
Клинические рекомендации по диагностике и лечению редких наследственных заболеваний (Минздрав РФ, 2023).