Кетоконазол — противогрибковый препарат¶

Кетоконазол — синтетическое противогрибковое лекарственное средство из группы имидазолов, ингибитор синтеза эргостерина в клеточной мембране грибов. Применяется для лечения и профилактики грибковых инфекций кожи, слизистых оболочек и внутренних органов, вызванных дерматофитами, дрожжеподобными грибами рода Candida, возбудителем разноцветного лишая Malassezia furfur и рядом плесневых грибов. Выпускается в форме таблеток для приёма внутрь, а также в лекарственных формах для наружного применения (крем, шампунь, свечи).

¶Фармакологическое действие

Кетоконазол относится к противогрибковым средствам группы имидазола. Механизм действия связан с подавлением синтеза эргостерина — ключевого компонента клеточной мембраны грибов. Препарат ингибирует фермент ланостерол-14-альфа-деметилазу, что нарушает образование эргостерина и приводит к изменению проницаемости клеточной стенки, накоплению токсичных метаболитов и, в конечном счёте, к гибели грибковой клетки.

К кетоконазолу чувствительны дерматофиты (Trichophyton, Epidermophyton, Microsporum), дрожжеподобные грибы Candida spp., Malassezia furfur, возбудитель бластомикоза Blastomyces dermatitidis, гистоплазмоза Histoplasma capsulatum, паракокцидиоидомикоза, споротрихоза, кокцидиоидомикоза. Препарат не активен в отношении Aspergillus, Pseudallescheria boydii, большинства мукормицетов и дерматофитов рода Trichophyton rubrum при применении в монотерапии.

При приёме внутрь кетоконазол хорошо абсорбируется в кислой среде желудка. Биодоступность повышается при приёме с пищей. Максимальная концентрация в крови достигается через 1–2 часа. Связывание с белками плазмы составляет около 99%. Препарат проникает через гематоэнцефалический барьер, в суставную жидкость, слюну, желчь, мочу, секрет сальных и потовых желёз. Метаболизируется в печени с участием ферментов системы CYP3A4 с образованием неактивных метаболитов. Период полувыведения — 8 часов. Выводится преимущественно с желчью, частично — почками.

¶Показания к применению таблеток

Таблетки кетоконазола назначают при следующих заболеваниях:

• дерматофитии стоп, кистей, туловища, гладкой кожи, вызванные Trichophyton spp. и Epidermophyton floccosum;
• отрубевидный (разноцветный) лишай, особенно при обширном поражении или рецидивирующем течении;
• кандидоз слизистых оболочек рта, пищевода, влагалища, а также генерализованный кандидоз;
• хронический рецидивирующий вагинальный кандидоз;
• себорейный дерматит, резистентный к наружной терапии;
• гистоплазмоз, бластомикоз, паракокцидиоидомикоз, кокцидиоидомикоз, споротрихоз (в странах, где эти инфекции распространены);
• профилактика грибковых инфекций у пациентов со сниженным иммунитетом.

В ряде стран (включая Россию) пероральные формы кетоконазола ограничены в применении из-за риска гепатотоксичности, и предпочтение отдаётся более безопасным азоловым противогрибковым средствам — флуконазолу, итраконазолу, вориконазолу.

¶Способ применения и дозы

Таблетки кетоконазола принимают внутрь, один раз в сутки, желательно во время еды для улучшения абсорбции.

Детям дозу рассчитывают из расчёта 3–5 мг/кг массы тела в сутки. При нарушении функции печени и почек коррекция дозы обычно не требуется, однако препарат применяют с осторожностью.

¶Противопоказания

Кетоконазол в таблетках противопоказан при:

• повышенной чувствительности к кетоконазолу и другим компонентам препарата;
• острых и хронических заболеваниях печени;
• одновременном приёме терфенадина, астемизола, цизаприда, триазолама, мидазолама, алкалоидов спорыньи, ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов);
• беременности и грудном вскармливании;
• детском возрасте до 2 лет (для некоторых лекарственных форм).

¶Побочные эффекты

Наиболее серьёзным осложнением приёма кетоконазола является гепатотоксичность — от повышения активности печёночных трансаминаз до развития гепатита и холестаза. Клинически значимые нарушения функции печени развиваются примерно у 1 из 10 000 пациентов, однако при длительном приёме риск возрастает. Рекомендуется контролировать показатели печёночных проб до начала терапии и периодически во время лечения.

Прочие побочные эффекты: тошнота, рвота, боль в животе, диарея, головная боль, головокружение, кожная сыпь, зуд, алопеция, тромбоцитопения, снижение либидо, эректильная дисфункция, нарушения менструального цикла.

¶Лекарственные взаимодействия

Кетоконазол ингибирует ферменты системы цитохрома Р450 (CYP3A4), что приводит к повышению концентрации в крови многих лекарственных средств: варфарина, дигоксина, циклоспорина, такролимуса, некоторых бензодиазепинов, блокаторов кальциевых каналов, ингибиторов ВИЧ-протеазы. Одновременный приёме с рифампицином, изониазидом, карбамазепином, фенитоином, антацидами и блокаторами Н₂-гистаминовых рецепторов, наоборот, снижает концентрацию кетоконазола в крови и может приводить к неэффективности терапии.

¶Особые указания

Пациентам, получающим кетоконазол в таблетках, рекомендуется избегать употребления алкоголя. При появлении признаков поражения печени (желтуха, тёмная моча, стул светлого цвета, утомляемость, боль в правом подреберье) препарат немедленно отменяют. В Российской Федерации таблетированные формы кетоконазола включены в перечень рецептурных препаратов; применение возможно только по назначению врача.

Источники:

• Инструкция по медицинскому применению препарата Кетоконазол, таблетки
• Государственный реестр лекарственных средств РФ
• РЛС.РУ — справочник лекарственных средств
• Машковский М. Д. Лекарственные средства. Практическое руководство